Следующим регионом, где применялась итальянская авиация, был Восточный фронт. Как обычно, эта кампания началась неожиданно, по желанию дуче. Ошеломляющие победы вермахта на Восточном фронте заставили Муссолини отправить в Россию итальянские войска. Первые части Итальянского экспедиционного корпуса в России (Согро di Spcdizione Italiano in Russia), насчитывавшего 60000 человек личного состава, начали прибывать на Восточный фронт в августе 1941 года. В июле 1942 года корпус получил статус армии (8-я Армия - Armala Italiana In Russia - ARMIR), и насчитывал уже 220000 человек. В состав 8-й Армии входила и авиация. Первоначально это были 22-й истребительный дивизион (51 истребитель МС.202) и 61-й разведывательно-бомбардировочный дивизион. 22-й дивизион состоял из четырех эскадрилий, а не из трех, как обычно. Это были эскадрильи 359-я, 362-я, 369-я и 371-я. Первоначально итальянская авиация базировалась на территории Румынии, но быстрое наступление немцев вынудило итальянцев перебазироваться восточнее, так как самолеты имели слишком ограниченный радиус действия. 12 августа 1941 года 22-й истребительный дивизион прибыл на аэродром Тулор у Одессы. Первоначально итальянская авиация действовала независимо, а первые боевые вылеты имели место в конце августа, когда дивизион перебазировался на окраину Кривого Рога. Уже в первые дни Regia Acronautica одержала крупную победу, рассеяв крупное формирование советских бомбардировщиков СБ-2, шедших в сопровождении истребителей И-16. 6 бомбардировщиков и 2 истребителя были заявлены в качестве воздушных побед, а еще 2 бомбардировщика и 2 истребителя отнесено к разряду побед вероятных. Однако к концу лета 1941 года в распоряжении Красной Армии самолетов осталось не так много, поэтому основной задачей итальянской авиации было атаковать сухопутные войска противника. 26 октября 1941 года дивизион перебросили в Запорожье, однако испортившаяся погода значительно затруднила полеты. Итальянские истребители, спроектированные для условий Средиземноморья, оказались совершенно неприспособленными для русских морозов. МС.200 сопровождали немецкие Ju 87 и Hs 126. Однако характерные лобастые двигатели итальянских самолетов (так же как и венгерских) приводили к тому, что немецкие пилоты часто принимали их за советские машины. Чтобы избежать столь досадных недоразумений итальянские самолеты стали носить цветные метки быстрой идентификации - желтые поля в хвостовой части фюзеляжа, на концах крыльев и на капоте двигателя. Активность в воздухе повысилась в феврале 1942 года. В это время 22-й истребительный дивизион нанес штурмовой удар по советскому аэродрому Красный Лиман и уничтожил на земле 10 машин и повредил 6. Еще 5 самолетов были сбиты при попытке подняться в воздух. Возросло напряжение и воздушных боев. В марте дивизион был подчинен немецкому командованию и участвовал в поддержке сухопутных войск. За март итальянцы сбили 24 советских самолета. В апреле 1942 года место 22-го дивизиона занял 21-й дивизион. Поскольку 21-й дивизион состоял только из трех эскадрилий (356, 382, 386) его усилили 361-й эскадрильей 154-го дивизиона, базировавшегося в Додеканесе. В мае дивизион начал боевые действия, сопровождая немецкие бомбардировщики в районе Керченского полуострова. В июне его перебросили на Дон. В июле дивизион вошел в состав 4-го воздушного флота люфтваффе и участвовал в наступлении на Кавказ. В это время советские ВВС начали получать в больших количествах новые истребители и результаты этого не заставили себя долго ждать. 26 июля 1942 года итальянцы понесли самые тяжелые потери за все время пребывания на Восточном фронте. 9 МС.200, сопровождавших "штуки", были атакованы 20 советскими ЛаГТами-3. Итальянцы потеряли три машины, сбив только один ЛаГТ. На следующий день ЛаГТи снова атаковали итальянцев, сопровождавших Ju 87. На этот раз советским летчикам не удалось застать итальянцев врасплох, поэтому потеряв три ЛаГТа, они сбили только два итальянских истребителя. В начале сентября 1942 года, когда 21-й дивизион располагался на аэродроме Кантемировка в районе Ворошиловграда, поступило пополнение - 12 истребителей Macchi MC.202 "Folgore". В октябре прибыли еще две машины этого типа. Новые истребители распределили между всеми эскадрильями дивизиона. Но к этому времени Красная Армия уже добилась численною перевеса в небе. В ноябре 1942 года, перед началом советского наступления на Дону, 21-й дивизион располагал 32 МС.200 и II МС.202. итальянские пилоты не раз отмечали, что их истребители, вооруженные только 12.7-мм пулеметами, ничего не могут сделать с бронированными штурмовиками Ил-2. В конце декабря 1942 - начале января 1943 года итальянская авиация участвовала в поддержке армии Паулюса, окруженной под Сталинградом. В январе в окружение угодила и 8-я итальянская армия, потерявшая в котле 110000 человек убитыми и пленными. 21 января 1943 года 21-й дивизион совершил свой последний вылет на Восточном фронте. На следующий день поступило распоряжение главного штаба авиации прекратить активные действия, а личный состав и материальную часть до конца месяца снять с фронта. За 17 месяцев, проведенных на Восточном фронте два дивизиона Regia Aeronautica совершили более 6000 боевых вылетов, одержали 88 побед и потеряли 19 самолетов.